近年来，阿尔茨海默病的治疗面临挑战：虽然针对斑块的药物已有批准，但患者的认知能力依旧未见明显改善。最近，《自然》杂志发表的研究揭示了一项引人瞩目的发现：一种名为ERBB4的蛋白质本应仅在“刹车”神经元中发挥作用，但在疾病早期却错误地在“油门”神经元中被激活。这一功能的失误引发了一系列负面反应，包括神经元过度兴奋、胶质细胞吞噬突触、斑块堆积以及记忆下降。而关闭这一开关，不仅能够恢复认知功能，甚至斑块的数量也会显著减少。
早在2013年，Won-Suk Chung的研究团队首次在《自然》上提出了补体通路在突触修剪中关键作用的理论。这一开创性研究为他们后来的工作奠定了基础。回到韩国KAIST后，团队继续在基础科学研究院（IBS）深入研究，2021年在《自然》上发表论文，详细描述了胶质细胞调控突触去除的复杂信号网络。2022年，团队在《自然衰老》上以封面文章形式报告了一种在衰老小鼠中发现的特征为蛋白质稳态损失的星形胶质细胞亚型，进一步验证了突变与衰老之间的直接联系。
最近，团队在机制方面的研究进一步深化，他们揭示了病理条件下突触修剪异常增强的调控节点（2025年，发表在《自然通讯》）；同时，他们加深了对神经退行性疾病中胶质细胞与突触相互作用失调的理解（2026年，发表在《自然通讯》）。从修剪的分子基础到衰老亚型的识别，再到后续干预的系列研究，团队不断重塑我们对胶质细胞功能的理解，为神经退行性疾病提供了新的认识视角。
2026年8月26日，Won-Suk Chung团队再次在《自然》上发表论文，着重探讨了Aβ治疗的临床困境，并发现了比淀粉样斑块更上游的驱动因子，即兴奋性神经元中异位表达的受体酪氨酸激酶ERBB4。研究者通过测序技术，在阿尔茨海默病小鼠模型中发现了一种叫做早期响应性兴奋性神经元（EREN）的类型。这类神经元的特点是ERBB4的异常表达，更意外的是，即使没有淀粉样斑块的存在，单纯的ERBB4过表达也能完美再现阿尔茨海默病小鼠的主要表型：异常的神经元活动与认知障碍。通过敲除小鼠中的ERBB4，研究团队发现胶质细胞增生和淀粉样斑块的积累显著减少，认知障碍也有所缓解。
为了深入了解这一机制，研究者进一步敲除了mTOR通路的关键成分Rptor，结果发现这一操作能够完全阻断ERBB4过表达引起的阿尔茨海默病样表型，这极大挑战了传统观点中斑块驱动炎症和炎症导致突触损伤的因果关系。这项发现表明，ERBB4信号不仅可能通过扰乱神经元活动间接引发胶质反应，还有可能通过独立于神经元活动的信号机制直接促进胶质增生与Aβ沉积。这一实验数据也通过对人类阿尔茨海默病患者数据的分析得到了进一步验证，提示兴奋性神经元中的ERBB4可能身处淀粉样病理的上游，或与之形成恶性循环，从而推动tau病理的发展以及认知的衰退。
研究结果的转化意义显著，与传统靶向清除淀粉样斑块的Aβ免疫疗法不同，兴奋性神经元中的ERBB4成为了一个新的上游靶点。作者发现，在APP/PS1及5×FAD等多种阿尔茨海默病模型中，以及其它像亨廷顿病的神经退行性疾病中，都观察到了类似的EREN状态，暗示着ERBB4驱动的异常神经元状态或许是多种退行性疾病中的关键因素，这也为未来的靶向治疗提供了新方向。
总之，Won-Suk Chung及其团队建立了一个关于生理性突触修剪、衰老相关胶质亚型转变，及阿尔茨海默病与其它退行性疾病中核心致病驱动因子的完整理论链条。他们的研究不仅揭示了Aβ治疗失败的原因，还指明了新的路径，即关注神经元内在的“疾病驱动状态”，而非单纯清除蛋白质聚集物。这一新视角有望开启更多的研究方向，推动神经退行性疾病的理解与治疗。